I/ INTRODUCTION - DÉFINITION
Le myélome multiple (MM) ou Maladie de Kahler est une hémopathie maligne  B secondaire à une prolifération tumorale monoclonale plasmocytaire localisée essentiellement au niveau de la moelle osseuse (MO). Il se caractérise par une accumulation de plasmocytes anormaux au niveau de la M.O et qui secrètent le plus souvent une immunoglobuline (Ig) monoclonale, véritable marqueur tumoral.
Les principales conséquences des MM sont dues à l'expansion tumorale médullaire et à la production en quantité importante d'Ig ou à leur propriétés toxiques.
Le MM, malgré les progrès thérapeutiques réalisés, reste une maladie non curable. La survie des patients a été certes prolongée avec l'amélioration des traitements symptomatiques, la chimiothérapie, l'introduction de la greffe de moelle et l'immunothérapie, mais moins de 1% des malades ont une durée de vie supérieure à 15 ans.
Nous envisagerons d'abord des données d'épidémiologie et de physiopathologie, puis l'étude clinique et les moyens diagnostiques.
La dernière partie sera réservée aux facteurs pronostiques et au traitement.

II ÉPIDÉMIOLOGIE
1/ DESCRIPTIVE
Le MM est responsable de 1 à 2% de la mortalité par cancer dans le monde occidental. Son incidence moyenne annuelle est de 4.7/100.000 chez l'homme et 3.2/100.000 chez la femme. Le sex-ratio M/F est d'environ 1.5
Il s'observe rarement avant 40 ans (< 2%). L'âge moyen au diagnostic est de 65 ans.
Le recrutement du SHOP sur une période de 17 ans est de 121 cas. L'âge moyen des patients est de 56 ans avec 16% âgés de moins de 40 ans et 3 patients de moins de 30 ans.

2/ ÉPIDÉMIOLOGIE ANALYTIQUE
La cause du MM est  inconnue. Des facteurs de risques et des états prénéoplasiques ont été identifiés.
a) Facteurs de risque
- L'exposition aux radiations ionisantes, au benzène et autres solvants organiques, aux herbicides et insecticides pourrait jouer un rôle dans la développement du MM.
- Des cas familiaux de MM ont été également décrits.
- Des cas de MM ont été rapportés chez les patients VIH positifs. Des études ont également incriminé l'herpes virus humain 8 (HHV8) dans la genèse du MM.

b) États pré néoplasiques
Dans certains milieux très médicalisés, des enquêtes récentes ont rapporté que la majorité des MM ont été diagnostiqués chez les patients suivis pour une "Monoclonal Gammapathy of Undetermined significance" (MGUS), ou Gammapathie monoclonale bénigne.

III/ PHYSIOPATHOLOGIE
1/PHÉNOTYPE TUMORAL - NATURE DE LA CELLULE SOUCHE TUMORALE :
La cellule reconnue cytologiquement comme tumorale dans le MM est le plasmocyte. Ces cellules sont plus ou moins différenciées. Les cellules tumorales du MM ont un phénotype de plasmoblaste
La nature du précurseur myélomateux reste inconnue.
Plusieurs type de cellules ont été incriminés comme précurseur du plasmocytes malins: Lc préB, plasmoblaste ou cellules immatures.

2/ ONCOGENESE
a) Anomalies cytogénétiques
Des études en cytométrie de flux ont montré une aneuploïdie dans 80% et une hypoploïdie dans 10% des cas.
Les anomalies de nombre portent sur les chromosomes 3, 9, 13 et 19. Les anomalies de structure portent sur les chromosomes 1, 11 et 14.
Ces anomalies ne sont pas spécifiques du MM

b) Oncogènes
Les événements oncogéniques impliqués dans le MM portent sur les oncogènes Myc, Bcl2 et Ras.

3/CLONE TUMORAL ET SES RAPPORTS AVEC L'ENVIRONNEMENT
a) Progression tumorale - Facteurs de croissance
La prolifération tumorale est sous la dépendance de plusieurs facteurs de croissance dont principalement l'IL6, produite surtout par l'environnement tumoral. Plusieurs études récentes ont montré cette action proliférante de l'IL6 in vitro et in vivo.
Les patients atteints de MM produisent en excès de l'IL6 expliquant les taux sériques élevés de l'IL6 et de la CRP dont la synthèse hépatique est sous la dépendance de l'IL6. Ces 2 paramètres ont une grande valeur pronostique dans la MM. L'IL6 est principalement produite par l'environnement tumoral mais une production autocrine n'est pas exclue. L'IL6 est également un facteur stimulant la résorption osseuse.
L'IL6 n'est toutefois pas la seule cytokine impliquée dans la proliferation tumorale plasmocytaire.

b) Relation avec l'environnement stromal
Les relations avec l'environnement stromal et hématopoïétique sont essentielles dans la progression du MM. Cet environnement apporte en effet les facteurs nécessaires à la croissance du clone tumoral. Le contact avec cet environnement péritumoral est sous la dépendance de molécules d'adhésion dont les plus importantes sont le CD44, CD54, CD56, et CD58. L'expression de ces molécules est variable au cours de l'évolution de la maladie.

4/ MÉCANISMES DES LISIONS
La malignité du MM s'exprime essentiellement par une destruction osseuse, une insuffisance médullaire, une hypogammaglobulinémie  avec infections intercurrentes surtout bactériennes et une insuffisance rénale. Cette malignité est liée aux facteurs locaux et généraux principalement l'Ig monoclonale.

a) Conséquences locales
Stimulation de la résorption ostéoclastique et inhibition de l'ostéoformation.
Une hyperrésorption osseuse  au contact de la tumeur est très caractéristique du MM, bien que non spécifique. Cette hyperrésorption est médiée par un ou plusieurs facteurs dont la nature reste inconnue et appelés de façon générale OAF
( Ostéoclastic activator factor) capable d'activer les ostéoclastes et d'inhiber les ostéoblastes et la synthèse de collagène.

Inhibition de l'hématopoïèse
L'inhibition des précurseurs hématopoïétiques est probablement médiée par les cellules NK via certaines cytokines (NKCF). Une activité IFN-like produite par les cellules tumorales pourrait agir en synergie avec le NKCF. Cela explique l'anémie et la thrombopénie. L'anémie est en fait multifactorielle dans la MM: Inhibition de l'hématopoïèse, insuffisance rénale avec baisse de l'Epo, hémodilution, envahissement médullaire.

Suppression lymphoplasmocytaire polyclonale dont la principale conséquence est une baisse des Ig non myélomateuse. On observe également une baisse des lymphocytes B polyclonaux.
Il existe également une depression de la réponse anticorps primaire et secondaire. Ces anomalies ont pour conséquence des infections bacteriennes récidivantes.
D'autres anomalies vont faciliter ces infections, notamment, le défaut d'opsonisation et le déficit de certaines fonctions des PNN.
A la phase avancée de la maladie, l'aggravation du déficit en LcT CD4 facilite l'émergence d'infections opportunistes.

b) Conséquences générales
L'Ig monoclonale, par ses propriétés physico-chimiques est responsable d'un certains nombre de lésions.
Lésions rénales
Plusieurs facteurs sont impliqués dans l'atteinte rénale du MM (DHA, Hypercalcémie, Amylose, hyper uricémie, infections). Toutefois, la cause essentielle est une néphropathie tubulo-interstitielle secondaire à une dégénérescence hyalines des cellules tubulaires causée par les chaines légères en excès. Ceci réalise l'aspect classique du rein myelomateux.
Autres lésions
L'Ig monoclonale peut être résponsable d'autres lésions: Amylose, dépôts systémiques de chaines lourdes ou légères, cryoglobulinémie, activité anticorps responsable de neuropathie démyélinisante, manifestations hémorragique, syndrome d'hyperviscosité, vascularite.

IV/ ÉTUDE CLINIQUE
1/ CIRCONSTANCES DE DIAGNOSTIC
Elles sont diverses, le plus souvent, il s'agit de manifestations osseuses: douleur, tumeur osseuse, fracture pathologique.
Ailleurs, le MM peut se révéler par une complication: insuffisance rénale, infection, troubles neurologiques, manifestations hématologiques, amylose.
Parfois le MM est de découverte fortuite sur un bilan biologique ou radiologique demandé pour une altération de l'état général: VS accélérée, anémie ou pancytopénie, protéinurie, gammapathie monoclonale, déminéralisation osseuse.

 2/ SIGNES CLINIQUES
Il s'agit le plus souvent d'un homme de plus de 50 ans qui présente des signes osseux, rénaux ou hématologiques.
a) Signes osseux
Ils sont souvent au premier plan
- Les douleurs osseuses sont présentes dans 70% des cas au moment du diagnostic. Elles siégent le plus souvent au niveau du rachis, du bassin et des côtes. Elles sont rebelles aux antalgiques habituels. Couplées à l'altération de l'état général, elles entraînent une impotence fonctionnelle majeure. Elles sont en rapport avec une ostéolyse, plus rarement une fracture pathologique secondaire à un traumatisme minime.
- Les compressions radiculaires et médullaires s'observent dans 10% des cas. Elles s'expliquent soit par une ostéolyse avec tassement vertébral compressif soit par une infiltration épidurale tumorale.
- Les tumeurs osseuses sont rarement révélatrices. Elles résultent du développement d'un foyer myélomateux médullaire qui a érodé la corticale et soulevé le périoste. Elles siègent surtout au niveau du sternum, côtes et crâne.
b) Signes généraux
Une asthénie, anorexie et amaigrissement sont fréquents au moment du diagnostic. L'AEG est retrouvée chez 30% des patients. L'impotence fonctionnelle qui en resulte ( associée aux douleurs osseuses)  a une valeur pronostique péjorative (Performance Status).

c) L'insuffisance rénale
Elle est fréquente au cours du myélome. Elle peut être révélatrice parfois. 50% des patients présentent une insuffisance rénale.
Elle peut parfois ne se traduire que par une protéinurie.

d) Manifestations hématologiques
- Le syndrome anémique peut représenter le mode de découverte du MM. L'anémie est présente dans 60% des cas. Son mécanisme est multifactoriel ( cf chapitre physiopathologie).
- Les manifestations hémorragiques sont rares. Elles sont en rapport avec la thrombopénie ou avec le syndrome d'hyperviscosité responsable d'une thrombopathie fonctionnelle: inhibition de l'agrégation et des fonctions plaquettaires par l'Ig monoclonale. Rarement les manifestations hémorragiques peuvent être liées à l'interaction de l'Ig monoclonale avec les facteurs de coagulation: II, V, VII, VIII.
- Les manifestations infectieuses sont exceptionnelles à la présentation. Elles apparaissent volontiers lors de l'évolution de la maladie et sont en rapport avec l'aggravation du déficit immunitaire.
- Rarement, peuvent exister des adénopathies et une hépatosplénomégalie.

e) Manifestations neurologiques
Elles sont très diverses et de mécanismes multiples.
- Les paraplégies par compression médullaires secondaires à un tassement vertebral ou une épidurite myélomateuse.
- Polynévrites sensitives, motrices ou mixtes sont rares et de pathogénie incertaine.
- D'autres manifestations neurologiques peuvent exister à type de tumeur plasmocytaire cérébrale, de méningite plasmocytaire où le diagnostic est posé par la mise en évidence de plasmocytes dans le LCR ou de troubles psychiatriques.

 Au total, il s'agit le plus souvent d'un homme de plus de 50 ans qui présente des douleurs osseuses inexpliquées associées ou non à une insuffisance rénale et à un sydrome anémique. Ceci doit faire évoquer l'éventualité d'un MM et faire pratiquer une étude paraclinique pour étailler le diagnostic.

V/ ÉTUDE PARA CLINIQUE
Les examens paracliniques s'intéressent à 3 volets de la prise en charge du MM:
1/ Poser le diagnostic positif de MM
2/ Faire un bilan d'extension de la maladie
3/ Établir son pronostic

A/ SIGNES HEMATOLOGIQUES
1/ Hémogramme
Il peut parfois être normal, surtout dans les formes débutantes. Les anomalies peuvent porter sur une, deux ou les trois lignées.

a) Lignée érythrocytaire
Le taux d'hémoglobine peut être normal ou bas. Une anémie normochrome normocytaire aregénérative est observée dans 60% des cas. Elle peut parfois être très importante (Hb<8g/gl). Son mécanisme est multifactoriel. L'AHAI est exceptionnelle.
Parfois la numération des GR peut poser certains problèmes techniques secondaires à l'agglutination des GR par l'Ig monoclonale, entrainant le classique phénomènes de rouleaux de GR visualisé sur le frottis sanguin.

b) La lignée granulocytaire
La leucopénie est rarement observée d'emblée, elle est plutôt presente à la phase avancée de la maladie ou chez les patients sous chimiothérapie.
En géneral il n'existe pas de plasmocytose sanguine.

c) La lignée plaquettaire
Le chiffre des plaquettes est souvent normal.
Une thrombopénie est comme la leucopénie, observée  à la phase avancée de la maladie ou chez les patients sous chimiothérapie.

2/ Vitesse de sédimentation
La VS est très souvent accélérée. Ceci est dû à la présence de l'Ig monoclonale. Elle est souvent >50 mm la 1° heure. Une VS >120 en dehors d'un contexte infectieux ou inflammatoire est très évocatrice de MM.
Certains MM à chaines légères, à cryoglobuline ou non excrétants ont des VS peu augmentées (< 50mm).

3/ Troubles d'hémostase
Les manifestations hémorragiques parfois présentes sont le plus souvent secondaires à la thrombopénie. Toutefois, peuvent exister une inhibition de l'agrégation plaquettaire par l'Ig monoclonale, un déficit da la coagulation plasmatique par interaction de l'Ig monoclonale avec certains facteurs de la coagulation ( I, II, V, VII,VIII) ou un déficit en facteur X au cours de l'amylose.

4/ Myélogramme - biopsie osteomédullaire
L'exploration cytologique de la moelle osseuse constitue une étape essentielle dans le diagnostic positif du MM.
Plusieurs aspects peuvent être retrouvés au niveau du myélogramme :
- Une plasmocytose élevée > 30% des cellules médullaires posant alors le diagnostic de M.M quand elle est associée à une gammapathie monoclonale.
- Il existe parfois  des atypies cellulaires  diverses :
            Æ Cellules plus volumineuses que le plasmocytes normal avec un  rapport nucléo-cytoplasmique plus élevé. Un noyau plus excentré, à chromatine dispersée avec souvent un nucléole. Parfois peuvent exister des cellules multinucléées et des mitoses. Le cytoplasme est moins basophile contenant souvent des inclusions  ou des vacuoles.
            Æ Cellules immatures, proplasmocytes ou plasmoblastes de taille importante (20 à 30mm) à cytoplasme moins basophile, à noyau plus volumineux, nucléolé à  chromatine moins dense. Cette forme est associée à un pronostic péjoratif.
Quand la plasmocytose est modérée (< 30%) ou le myelogramme est non concluant la BOM est d'un grand apport, elle permet de montrer une eventuelle fibrose médullaire (10% des cas) et détermine le caractère diffus ou nodulaire de l'infiltration plasmocytaire.
La BOM met en évidence une infiltration plasmocytaire diffuses ou nodulaire. Parfois (10% des cas) peut exister une fibrose médullaire modérée.

B/ ANOMALIE PROTÉIQUES :
Elles constituent un critère important de diagnostic positif.
L'étude doit comporter un dosage des protéines totales, une éléctrophorèse des protides et une immunoéléctrophorèse au niveau serique et urinaire
            1/ Au niveau sanguin.
                        a) Protidémie :
Elle est le plus souvent élevée, > 80g/l, parfois normale n'éliminant pas le diagnostic de MM.
                        b) Eléctrophorèse des protides (EPP)
Elle met en évidence le plus souvent un pic à base étroite (80%) dans la zone des gammaglobulines essentiellement,  parfois au niveau des bétaglobulines et rarement au niveau des alpha.
Dans 10% l'électrophorèse des protides montre une hypogammaglobulinémie et dans 10% des cas, l'éléctrophorèse est normale:  il peut s'agir d'un MM à chaîne légère, d'un MM non excrétant ou un MM à Ig D ou IgE.
Une EPP normale n'élimine pas le diagnostic de MM.
                       c) Immunoélectrophorèse des proteïnes (IEP)
Elle précise le caractère monoclonal de la gammapathie et détermine son type immunochimique.
Elle précise aussi le déficit en Ig normale associé.
Le caractère monoclonal est précisé par l'existence au niveau de la paraproteïne d'un seul type de chaîne légère kappa ou lambda
La paraproteïne la plus fréquemment retrouvée est un IgG (60%) puis Ig A(20%), plus rarement IgD (2%), IgM ou IgA (<1%). Parfois le MM est à chaine légère kappa ou lambda  (10%).

2/ Au niveau urinaire :
                        a) Protéinurie :

La protéinurie des 24h peut être élevée (> 0,5g/24h) et d'importance variable allant même jusqu'à plusieurs g/24h.
                        b) Protéinurie de Bence-Jones (B-J)
La protéine de B-J est constituée de chaines légères sous forme   de monomères ou de dimères dans les urines. Elle peut-être détectée par le test de thermosolubilité, c'est à dire qu'elle précipite entre 50 et 60°C et se redissout au-delà puis reprécipite lors du refroidissement. Cette technique reste peu fiable car ne détecte que les taux supérieurs à 1g/l. Elle a cédé la place à l'EPP et l'IEP urinaires

                        c) EPP et IEP urinaires
Elles permettent de mettre en évidence au niveau de l'EPP la proteïnurie de Bence-Jonce dans 70% des cas sous forme de pic au niveau des bêta ou gamma parfois des alpha. L'IEP précise l'homogeneïté des proteïnes et détermine le type de chaines légères. L'EPP et IEP urinaires sont indiquées quand l'EPP et l'IEP sériques sont normales, et en présence de protéïnurie.

3/  Mise en évidence de l'Ig intracellulaire.
Exceptionnellement, quand on ne met pas en évidence de paraproteïne dans le sang ou les urines dans les MM non excretants des méthodes d'immunofluoréscence permettent de mettre en évidence l'existence des Ig en intracellulaire.

4/ Répartition selon le type de gammapathie monoclonale au service d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique:
_____________________________________________________________
Gammapathie           IgG            IgA           IgE          IgM           IgD          Chaîne                Chaîne
monoclonale                                                                                                    légère K              légère L
                %              70                20                0                0                0                 6                         4 _____________________________________________________________

C/ ANOMALIES BIOCHIMIQUES
1/ Bilan phosphocalcique
a) Calcémie
Une hypercalcémie > 110 mg/l est retrouvée dans 15 à 60% des cas. Elle est due à l'hyper résorption ostéoclastique. Le taux de la calcémie est variable, il peut atteindre des chiffres très importants; >150mg/l, responsable alors de signes de déshydratation, de nausées, vomissements, de troubles neurologiques (Obnubilation, torpeur, hyporeflexie ostéotendineuse parfois  coma), de troubles cardiaques (troubles du rythme), et rénaux à type de polyurie, polydipsie et insuffisance rénale.

b) Calciurie
Souvent modérée, elle se voit en cas  cas d'insuffisance rénale avec hypocalcémie et hyperphosphorémie.

c) Phosphorémie
Une hyperphosphorémie accompagne en géneral l'insuffisance rénale.

 2/ Bilan rénal
L'insuffisance rénale est fréquente dans le MM (30 à 50%) et parfois révélatrice. Elle se définit par une créatinémie > 20 mg/l. Elle grève lourdement le pronostic.

3/ Uricémie
Elle est souvent élevée >70mg/l. Elle est due à l'hypercatabolisme des nucléotides cellulaires et à l'insuffisance rénale qu'elle peut d'ailleurs aggraver.
La chimiothérapie peut aggraver l'hyperuricémie justifiant l'utilisation systématique d'urico-inhibiteurs ou d'uricolytiques.

D/ RADIOLOGIE
Les lésions radiologiques osseuses sont un élément du diagnostic positif ( cf Diagnostic positif)
Le bilan radiologique dans la MM peut être sommaire ne s'appuyant que sur des radiographies standards. La TDM et l'IRM osseuses peuvent trouver leur place dans certaines indications particulières.

 1/ Radiographies standards du squelette
Les radiographies du squelette montrent des lésions variables dont la plus évocatrice du MM sont les lacunes à l'emporte-pièce surtout visibles sur la radiographie du crâne de profil. Ce sont des lacunes arrondies, à contours réguliers sans condensation périphérique ni réaction périostée.
D'autres lésions osseuses peuvent exister:
            - Des images de décalcification
            - Les fractures et tassements vertebraux
           - Exceptionnellement, des lésions condensantes qui entrent dans le cadre du syndrome POEMS (Polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathies, Ig monoclonales, et lésions cutanées).

 Les radios doivent normalement porter sur tout le squelette mais l'on peut se limiter aux régions le plus souvent sièges de lésions osseuses, ce sont les os plats riches en moelle hématopoïétique: Crâne F+P, Rachis F+P, bassin F en plus des localisations douloureuses.

2/ TDM et IRM osseuses
Elles sont plus sensibles que la radiologie standard dans la détection des lésions lytiques osseuses. Elles sont indiquées dans le cas de MM biologiquement patent sans lésions osseuses sur les clichés standards ou pour des atteintes vertebrales avec compression médullaire où elles montrent l'étendue de la compression ou de l'infiltration épidurale permettant de guider le traitement local.

 E/ AUTRES EXAMENS
D'autres examens paracliniques sont réalisés soit dans un but pronostique ou dans le cadre préthérapeutique.

1/ Groupage érythrocytaire
Les patients devant être transfusés à cause de l'anémie ou parfois de la thrombopénie secondaires au MM ou à la chimiothérapie eventuellement instituée.
Parfois, il existe des problémes de determination du groupe sanguin à cause du phénomène d'agglutination des erythrocytes secondaire à l'Ig monoclonale.

2/Echocardiographie
Les patients souffrant de MM étant souvent des patients âgés, leur fonction cardiaque peut être perturbée. Ceci peut contre indiquer l'utilisation d'anthracyclines. L'echocardiographie permet d'évaluer la fraction d'éjection systoloque du ventricule gauche préalable à l'utilisation d'anthracyclines.

3/ Bilan hépatique
Un bilan hépatique est réalisé en préchimiothérapie pour pouvoir administrer des antimitotiques dont la plupart ont un métabolisme hépatique.

4/Sérologies virales: HBV; HCV; HIV
Réalisées en prétransfusionnel. Le contrôle des sérologies est obligatoire, à intervalle régulier, chez des patients polytransfusés.

5/ß2Microglobuline
Le taux de ß2M est corrélé à la masse tumorale et à la fonction rénale. Il constitue un facteur pronostique primordial et est corrélé à la survie.

6/ C Réactive Proteïne (CRP)
La synthèse de la CRP étant sous la dépendance de l'IL6, facteur de croissance du MM, leur taux sont carrelés d'où l'utilisation de la CRP comme facteur  reflétant le taux de l'Il6. Le taux de CRP a été également rapporté comme carrelé à la survie dans le MM.

 F/ AU TOTAL
Le bilan paraclinique à réaliser devant un MM se compose de:
- NFS
- VS
- EPP + IEP sériques
- EPP + IEP urinaires en cas de normalité des EPP et IEP sérique et en présence de protéïnurie.
- Urée + créatinine sériques
- Bilan électrolytiques sanguin: Na+, K+; Ca++; Phosphore; Ac urique
- Bilan radiologique: au minimum crâne F+P, Rachis F+P, Bassin F
- Bêta 2 microglobuline
- CRP
- Groupage, bilan hépatique, sérologies virales

VI/ DIAGNOSTIC POSITIF
Poser le diagnostic positif de MM est le plus souvent aisé en confrontant les critères cliniques, radiologiques , biochimiques et cytologiques.
En effet, 2 moyens simples vont permettre de souligner l'existence d'une prolifération plasmocytaire:
            - 1 moyen direct, en mettant en évidence des cellules tumorales au sein de la moelle.
            - 1 moyen indirect; la mise en évidence d'un marqueur tumoral plasmocytaire ( Ig monoclonale) dans le sang ou les urines.
Les critères diagnostiques du MM édités par le SWOG (South-West Oncology Group)  en 1977 sont rapportés dans le tableau ci-après.
____________________________________________________________
CRITERES MAJEURS:
I - Tumeur plasmocytaire sur une biopsie
II - Plasmocytose médullaire >30%
III - Pic monoclonal sérique IgG>30g/l, IgA>20g/l
excretion de chaînes légères kappa ou lambda>1g/24h en l'absence de toute      autre proteïnurie
____________________________________________________________
CRITERES MINEURS
a- Plasmocytose médullaire entre 10 et 30%
b- Composant monclonal sérique ou urinaire inferieur aux taux cités en III
c- Lésions osseuses lytiques
d- Baisse des Ig: IgM<0.5g/l; IgA<1g/l ou IgG<6g/l
___________________________________________________________

Le diagnostic sera retenu chez les patients dans les cas suivants:
1/ I + b ou c ou d
2/ II + b ou c ou d
3/ III
4/a+b+c, a+b+d
___________________________________________________________

Au terme de l'étape clinique et des examens paracliniques, le malade est classé selon la classification pronostique de Durie et Salmon.

VII/ CLASSIFICATION
La survie des patients atteints de MM est très variable allant de quelques jours à plus de 10 ans. La médiane de survie est très variable selon les études et les stades allant de 11 mois à 39 mois. Devant cette grande variabilité, l'appréciation initiale des facteurs pronostiques et leur réajustement au cours du traitement est essentielle.
La connaissance des facteurs pronostiques s'est considérablement améliorée depuis la publication de la classification de SALMON et DURIE en 1975 basée sur l'appréciation de la masse tumorale qui est corrélée à différents paramètres.
Cette classification en  stades à laquelle a été adjoint l'existence (B) ou l'absence (A) de l'insuffisance rénale a été depuis longtemps la base des indications thérapeutiques et est carrelée à la survie.
D'autres facteurs ont prouvé leur importance dans le pronostic du MM depuis quelques années et sont actuellement associés à la classification de Salmon  et Durie.

1/ PARAMÈTRES CLASSIQUES :
Rentrent dans la classification de Salmon  et Durie et sont corrélés à la masse tumorale. La classification de Salmon  et Durie est corrélée à la masse tumorale représentée par le nombre de cellules myélomateuses dans l'organisme.

C'est : 
- La baisse de l'Hb, reflet de l'envahissement tumoral médullaire.
- La calcémie, bon témoin des lésions osseuses même s'il n'existe pas de parallélisme entre les 2.
- L'importance et la diffusion des lésions osseuse.
 - L'importance du taux de la gammapathie monoclonale.
Le seuil de pronostic péjoratif  est différent selon la classe d'Ig.
- L'insuffisance rénale constitue également un facteur    de mauvais pronostic. Elle est considérée ainsi si le taux de créatinémie est > 20mg/l.

Présence d'insuffisance rénale: B
Absence d'insuffisance rénale: A
Stratification des MM selon Salmon et Durie

VIII/ DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
La confrontation des données cliniques, biologiques et radiologiques porte aisément le diagnostic de MM. Toutefois, quand 1 ou plusieurs critères manquent, on peut être amené à évoquer certains diagnostics différentiels à différentes étapes.

A/ A L'ÉTAPE CLINIQUE
Les douleurs osseuses peuvent être rapportées essentiellement à des douleurs ostéoporotiques. Toutefois, les douleurs du MM sont permanentes, de type inflammatoire et parfois non calmées par les antalgiques mineurs.

B/ A L'ÉTAPE RADIOLOGIQUE
L'aspect décalcifiant des lésions peut faire évoquer une ostéoporose sénile ou post ménopausique parfois une ostéomalacie. Le bilan phosphocalcique prend alors toute son importance.
Les lésions lacunaires feront discuter des métastases de cancers ostéophiles qui présentent une ostéocondensation périphérique.

C/ A L'ETAPE IMMUNOCHIMIQUE
La détection d'une gammapathie monoclonale n'est pas toujours synonyme de MM. Sa découverte fera discuter de multiples affections:

1/ Gammapathies monoclonales benignes (MGUS)
Elles se définissent par l'absence de toute proliferation lymphoïde ou plasmocytaire maligne détectable, par une stabilité évolutive et l'isolement de la gammapathie.
Les critères sont:
            - Taux de l'Ig monoclonale: IgG<20g/l ou IgA< 10g/l
            - Taux d'Ig polyclonale normal

            - Protéïnurie de Bence-Jones < 300mg/24h
            - Plasmocytose médullaire< 10% sans plasmocytes                                                    dystrophiques
           - Absence d'anémie, d'insuffisance rénale et de lésions                                                osseuses
            - Calcémie normale
            - Bêta 2 microglobuline normale
            - Evolution stable

2/ Macroglobulinémie de Waldenström
C'est une proliferation lymphoïde B maligne faite de lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes avec secretion d'une proteïne monoclonale de type IgM. Elle se manifeste par une altération profonde de l'état géneral, une organomégalie ( SMG, HMG et ADP) un sydrome hémorragique, des manifestations neurologiques secondaires à l'hyperviscosité. Les lésions osseuses sont rares.

3/ Maladie des chaînes lourdes Alpha
C'est un syndrome lymphoprolifératif caractérisé par une distribution au niveau du pourtour   méditeraneen (lymphome méditeraneen), une infiltration lymphomateuse de la paroi intestinale responsable d'un syndrome de malabsorption . L'éléctrophorèse retrouve dans 58% des cas un pic à base large dans la région des alpha2. la proteïne monoclonale (chaine lourde uniquement) peut être mise en évidence par immunoséléction.

d/ Autres affection
            - Cirrhose: pic à base large avec un bloc bêta-gamma
            - Tuberculose: pic à base large
            - Syndrome lymphoprolifératif : LLC-LNH
D/ A L'ÉTAPE CYTOLOGIQUE
Une infiltration médullaire > 30% par des plasmocytses est synonyme de MM. Toutefois des plasmocytoses modérées peuvent être rencontrées dans la macroglobulinémie de Waldenström, MCL alpha, LNH, métastases médullaires...

IX/ FORMES CLINIQUES
Le MM ou maladie de Kahler n'est qu'une forme clinique, toutefois la plus fréquente, des proliférations plasmocytaires malignes.

Il existe également des formes cliniques en fonction des données immunochimiques et en fonction de l'âge du patient.

1/ MM du sujet jeune (< 40 ans)
Très rares (< 2%). Sa fréquence dans la série du SHOP est de 16%.
Le tableau clinique est similaire au MM du sujet âgé. Les patients jeunes, vu leur état général souvent meilleur sont des candidats à un traitement plus intensifs (Allo greffe).

2/ Formes cliniques selon la présentation
            a) Formes à expression rénale
Peuvent se présenter sous différentes formes :
            - IR aigue
            -  Anurie  brutale après UIV
            - Protéinurie isolée

            b/ Formes à expression hématologique
- Il s'agit le plus souvent d'un syndrome anémique avec à l'hémogramme une anémie normochrome normocytaire arégénerative. Parfois il s'agit d'un syndrome hémorragique.
Le diagnostic se fera par les examens cytologique de la M.O réalisés devant l'anémie et montant la prolifération plasmocytaire.

- La leucémie à plasmocytes:
Réalise un tableau grave avec syndrome d'insuffisance médullaire et syndrome tumoral comme dans la L.A. L'hémogramme montre des plasmocytes circulants > 20%. Les lesions osseuses sont diffuses. Le Pc est gravissime.

            c/ Formes immunochimiques :
Le type de MM est défini par le type d'Ig monoclonale. Par ordre de fréquence on rencontre des MM à IgG, IgA à chaînes légères et exceptionnellement IgM, IgD et IgE.

            --> MM à IgG
Le plus fréquent, 60% des cas. Les complications  infectieuses y sont les plus fréquentes du fait de la diminution des Ig normales. Ils sont d'évolution plus lente et s'accompagnent peu d'hypercalcémie et d'amylose.

            --> MM à IgA
Représentent 15 à 30% des MM. Ils sont d'installation plus rapide que les MM à IgG. On retrouve à l'EPP un pic gamma, bêta ou rarement alpha2.

            --> MM à chaînes légères isolées
Leur fréquence est de 10 à 20%. Les chaînes légères, de faible poids moléculaire, sont ultrafiltrables et passent dans les urines et entraînent des lésions tubulaires. L'EPP ne montre q'une diminution des Ig. L'IEP sérique montre des chaînes légères kappa ou lambda. L'EPP urinaire met en évidence les chaînes légères et l'IEP urinaire précise leur type.
La VS est souvent normale. Ils sont de pronostic moins favorable.

            --> MM à IgD
1 à 2% des MM. Leur diagnostic est difficile car le taux sérique de l'IgD est faible. L'importance des chaines légères de type lambda entrainent des lésions rénales importantes et des dépots amyloïdes. La survie est en géneral inferieure par rapport aux autres cas de MM.

            --> MM à IgM
0.5 à 5% des MM. Il posent un problème de diagnostic differentiel avec la macroglobulinémie de Waldenström.

            --> MM à IgE
Exceptionnels, ils se caractérisent par un taux élevé d'IgE dans le sang, une plasmocytose et l'absence de lésions radiologiques.

            --> MM biclonaux

Representent 1% des MM. Il en existe de multiples variétés en fonction de chacunes de 2 classes associés de paraproteïnes.
Les 2 Ig associées sont de classe differente, mais leur chaine légère est identique.

            --> MM non secrétant
1% des MM où l'on ne retrouve pas d'Ig dans le sang ou les urines.
La certitude du diagnostic repose sur le myelogramme et sur la mise en évidence d'un proteïne monoclonale au niveau intracytoplasmique par marquage en immunoperoxydase ou immuno F.

            ---> MM à cryoglobulines
Les cryoglobulines sont des proteïnes qui precipitent à froid et se stabilisent à la chaleur.
Les MM à cryoglobulines representent environ 5% de MM. La cryoglobuline est souvent de type IgM ou IgG.
Le cryoglobuline precipite à froid au niveau des capillaires expliquant la symptomatologie : Syndrome de Raynaud,  Hémorragies des muqueuses, purpura,  Thrombose,  Hyperviscosité

d)  Myélome indolent (SMM)
Le diagnostic de MM indolent est posé en présence d'un taux de IgG monoclonale < 30g/l, une infiltration med < 10%, sans anémie ni IR, ni lésions osseuse et ayant un caractère de stabilité dans le temps.
Ces patients peuvent bénéficier d'un simple surveillance.

IX/ COMPLICATIONS :
L'IR est, avec les infections, la principale cause de décès du MM. D'autres complications peuvent également émailler l'évolution du MM.

1/ L'insuffisance rénale
Présente dans 50 à 60% des cas.
Elle est le souvent  d'installation progressive à diurèse conservée due à une tubulopathie interstitielle mais parfois aigue oligoanurique aggravée par: DHA,  hypercalcémie,  uricémie, l'infection et l'amylose.
2/ L'infection :
Une susceptibilité aux infections est présente tout au long de l'évolution du MM.
Elle est due à la diminution des Ig polyclonales, diminution des Lc T CD4.
Ce sont souvent des infections pulmonaires et urinaires d'origine bacterienne.
Au stade terminal, apparaissent des infections virales et opportunistes.
3/ Hémorragies :
Le syndrome hémorragique est souvent modéré. Le plus souvent dû à la thrombopénie ou la thrombopathie.
4/ Complications neurologiques
Sous forme de neuropathies périphériques secondaires à l'activité  de l'Ig. Les compressions médullaires secondaires à une épidurite myélomateuse et au tassement vertébral doivent bénéficier d'un traitement en urgence.
5/ Hypercalcémie
Secondaire à l'hyperesorption osseuse. Elle  se manifeste par des signes digestif, neurologique et DHA., l'hyper Calcémie peut également aggraver l'insuffisance rénale.
6/ Syndrome d'hyperviscosité
Plus rare dans le MM que dans la Macroglobulinémie de Waldenström. il est lié à l'importance du taux de l'Ig et à son retentissement rhéologique sur la circulation sanguine. Il se manifeste par des signes encéphaliques (céphalées, vertiges, convulsions, déficit moteur voire coma), des signes visuels (diminution acuité visuelle) et des signes hémorragiques. Il necessite une thérapeutique urgente  visant à diminuer le taux d'Ig par plasmaphérèse.
7/ Amylose
Elle s'observe dans 5 à 15% des cas de MM souvent à IgD. Il s'agit d'une amylose immunoglobinique. Les manifestations cliniques sont similaires à l'amylose non myélomateuse. Le diagnostic se fera par biopsie des muqueuses (rectale, gingivale) en mettant en évidence la substance amyloïde.

X/PRONOSTIC
1/ PARAMETRES CLASSIQUES :Sont représentés par les éléments de la classification de Durie et Salmon. Ces auteurs ont mesuré le nombre de cellules myelomateuses chez les patients (TBMC: Total Body Myeloma Cells) et ont montré que le TBMC peut être prédit par des éléments simples: Lésions osseuses, Anémie, Calcémie, Taux de composant monoclonal. Le MM est alors classé en stades qui sont liés à la survie.

2/ LES NOUVEAUX PARAMÈTRES
Découlent des nouvelles connaissances acquises en matière de physiopathologie du MM. La plupart d'entre eux est accessible facilement en routine.

            a)ß2Microglobuline :
Le taux de ß2M est corrélé à la masse tumorale et à la fonction rénale. Il constitue un facteur primordial et est corrélé à la survie.La survie chute de 46 mois à 18 mois quand la bêta 2 microglobuline est supérieure à 6 mg/l

            b) IL6 et CRP
L'IL6 est un facteur de croissance dans le MM.
Le dosage de l'IL6 n'est pas de pratique courante. La synthèse de la CRP étant sous la dépendance de l'IL6 leur taux sont correlés d'où l'utilisation de la CRP comme facteur refletant le taux de l'Il6. Le taux de CRP a été également rapporté comme correlé à la survie dans le MM.

            c) Index cinetique ou pourcentage de cellules plasmocytaire en phase S (labelling index).
Dès 1980, Salmon  et Durie ont souligné l'importance pronostique de l'index cinetique.
Cette index qui donne le pourcentage de cellules  tumoral en phase S, associé à la ß2m, s'est révelé être un facteur pronostique  discréminant  initial et durant l'évolution de la maladie car l'index de phase S est le meilleur paramètre pronostique lors de la rechute.

            d/ Autres facteurs pronostic
Certaines protéines serique (thymidine kinase, LDH, albumine, alpha 1 antitrypsine) se sont révéler posséder une valeur pronostique isolément ou en association avec la ß2m. Leur avantage est d'être facilement dosable et peut être proposé en remplacement de l'index cinétique qui nécessite une évaluation du cycle cellulaire.

            e/ Réponse à la chimiothérapie :
La réponse à la CTH garde, comme dans tous les LNH,  toute son importance. La survie chez les patients répondeurs est  plus longue que chez les non répondeurs.

XI/ TRAITEMENT :
Le traitement du MM a connu une évolution majeure au niveau de ses 2 volets.
Le volet symptomatique avec l'introduction des biphosphonates qui ont permis une meilleure qualité de vie et le traitement de certaines complications.
Le volet du traitement de fond avec d'abord l'introduction des alkylants (surtout le melphalan) et de la greffe de M.O.

A/ Traitements symptomatiques :
Indispensables, ils permettent de lutter contre les complications et d'améliorer l'état général du patient et de là, interviennent dans l'amélioration de la survie.

a) Traitement des douleurs osseuses :
- Le traitement antalgique éventuellement morphinique doit être prescrit. La radiothérapie à visée antalgique peut parfois être utile.

- L'utilisation des biphosphonates constitue un progrès indeniable dans le traitement des douleurs et lésions osseuses par leur puissant effet inhibiteur de la resorption ostéoclastique.
Les biphosphonates sont des analogues du pyrophosphate qui inhibe in vitro la croissance et la dissolution des cristaux d'hydroxyapatite. Ils possedent une très grande affinité pour le tissu osseux.
Trois biphosphonates sont actuellement commércialisés: Etidronate (Didronel*), Clodronate (Clastoban*) et pamidronate (Arédia*).

b) Traitement de l'hyper Calcémie.
Le traitement de l'hypercalcémie fait appel à la réhydratation avec alcalinisation, l'utilisation des corticoïdes et des biphosphonates qui ont montré leur efficacité dans les hyper Ca++.

c) L'insuffisance rénale.
Le traitement fait appel au maintien d'une bonne perfusion rénale par réhydratation  associée parfois aux diurétiques.
L'hémodialyse reste indiquée en cas d'azotémie symptomatique.

d) Compressions médullaires
Constituent une urgence thérapeutique. Le traitement chirurgical par laminectomie de décompression associée le plus souvent à la radiothérapie permet la récupération neurologique dans la majorité des cas.

e) Anémie
Elle nécessite le plus souvent des TS de CG
l'utilisation de l'Epo a également montré son efficacité dans le traitement de l'anémie. A la dose de 150UI/Kg 3 fois par semaine, elle permet dans la majorité des cas de corriger l'anémie. Ses effets secondaires se limitent parfois à une hypertension artérielle.

f) Infection
Cause frequente de décès, elle doit être traitée de façon énergique par antibiothérapie empirique synergique et guidée ultérieurement par les résultats de l'antibiogramme.

g) Hyperviscosité
Le traitement repose sur la plasmaphérèse qui améliore également les troubles de l'hémostase associés.

B/ TRAITEMENT DE FOND :

1/ Définitions:
a) Rémissions complètes: (RC)
Les RC se définissent comme la régression de tous les signes cliniques initialement observés, la normalisation des examens biologiques et radiologiques, la persistance de moins de 5% de plasmocytes sur la moelle sans plasmocytes dystrophiques et la disparition de la gammapathie monoclonale.
Les RC sont exceptionnellement observées lors du MM.
b) Phase de plateau
Elle se définit comme une stabilité de la maladie avec, après une phase d'amélioration des signes cliniques et biologiques, il existe des anomalies minimes du bilan qui ne regressent plus sous traitement.
c) Rechute
Après la phase de plateau, survient presque toujours une rechute avec réapparition des signes cliniques et perturbation du bilan.

2/ Moyens :
a) Chimiothérapie conventionnelle :
Les différents protocoles utilisé incluent les alkylants (Melphalan) qui a montré son efficacité en monochimiothérapie.
Le protocole MP (Melphalan : 10mg/m2 J1 à J4 , PDN 60mg/m2 J1 à J4 toutes les 4 semaines) constitue le protocole de réference de la CTH conventionnellle. La dose de Melphalan doit être réduite en cas d'IR.
Les protocoles de polychimiothérapie associent au MP un alcaloïdes de la pervenche, un alkylant ou une anthracycline.
Le choix entre monochimiothérapie et polychimiothérapie initiale reste discuté. La survie globale est similaire, toutefois la polychimiothérapie permet des réponses plus rapides la faisant préferer dans la majorité des cas.
Exemples de protocoles de chimiothérapie conventionnelle:

            - Protocole MP:
- Mélphalan: 10mg/m2            J1 à J4
- Prédnisone: 60mg/m2            J1 à J4
                1 cure /4 sem

           - Protocole M2:
- Vincristine:            0.03mg/kg                   J1
- Endoxan:              10mg/kg                      J1
- BCNU:                 75mg/m2                      J1
- Mélphalan:            0.25mg/kg                   J1 à J4
- Prédnisone:            1mg/kg  J1 à J7 puis 0.5mg/kg J8 à J14
                        1 cure / 5 semaines

        - Protocole VAD: 1 cure / 4 semaines
- Vincristine:            0.4mg/j J1 à J4 en perfusion continue
- Adriamycine:             9 mg/j   J1 à J4 en perfusion continue
- Dexamethasone: 40mg/j, J1 à J4; J9 à J12; J17 à J20

b) Chimiothérapie intensive :
L'utilisation de forte dose de Melphalan avec ou sans sauvetage par greffe de moelle est basé sur le principe d'effet dose.
Elle permet l'obtention de réponses importantes dans la majorité des cas, cependant ces réponses ne sont pas définitives, la rechute survenant dans 1 delai moyen de 18 mois.
Ce traitement entraîne néanmoins des aplasies profondes et prolongée responsables de 10 à 20% de mortalité.

c) IFN alpha :
L'IFN alpha en monochimiothérapie peut induire 20% de réponses. Il trouve son indication actuellement dans le maintien de la phase de plateau, en effet, à la dose de 3 MU/j  3 x/semaine, il permet de maintenir la phase de plateau et de retarder les rechutes. Il permet également d'arrêter la chimiothérapie susceptible d'entraîner des L.A secondaire par l'effet leucemogène des alkylants.

d) Greffe de Moelle osseuse :
Allogreffe
Envisagée chez les patients jeunes. Elle permettrait des RC prolongées.
Elle se heurte toutefois à certaines restrictions :
   - Peu de patients atteints de MM sont d'âge < 55 ans
   - Difficulté à avoir un donneur HLA compatible
   - Mortalité par toxicité > 20%

Autogreffe
Le greffon utilisé est de plus en plus à base de cellules souches périphériques que de cellules médullaires car le greffon est moins contaminés par les cellules tumorales et la phase d'aplasie est plus courte.
Elle constitue une "rescue" après chimiothérapie myéloablative associées à une TBI permettant la destruction du clone tumoral.

3/ Indications:
Le traitement symptomatique est toujours indiqué
a) Myélome à faible masse tumoral et asymptomatique.
Ces patients ne relèvent que d'une surveillance clinique, radiologique et biologique incluant la recherche de douleurs osseuses, de lésions radiologique et sur le plan biologique des EPP, bilan rénal, Ca++, VS, NFS et moins fréquemment une exploration de la moelle.
Le rythme de la surveillance doit être rapproché au début (la non évolutivité est au fait le seul critère pour parler d'MM à faible masse tumoral et asymptomatique).

b) MM symptomatique et évolutif.
Les patients < 55 ans doivent bénéficier dans la mesure du possible d'un traitement intensif (chimiothérapie myéloblative, TBI et greffe de Moelle). L'utilisation ultérieure de l'IFN est à discuter en cas d'impossibilité de greffe, le traitement par polychimiothérapie reste  le traitement de référence. Chez les patient entre 55 et 65 ans, la greffe de Moelle est responsable de mortalité et de morbidité importante laissant à la polychimiothérapie une place de choix avec l'IFN. Chez le sujets âgés, la CTH conventionnelle reste le traitement de choix..

XII/ ÉVOLUTION ET SURVEILLANCE :

Le MM, en l'absence de traitement est constamment mortel dans un délais moyen de 6 mois par complications rénales, hématologiques ou de décubitus. Les thérapeutiques actuelles ont permis d'augmenter et d'améliorer la survie des patients même si le MM reste une maladie incurable. L'évolution sous traitement se fait en général en 3 étapes :
La majorité des MM après traitement d'attaque présentent une réponse thérapeutique au bout de quelques mois. (Les RC sont exceptionnelles).
Puis survient une phase de plateau au cours de laquelle les anomalies restent stables.
Survient ensuite une rechute, inéluctable, dans 1 délai ± long. La chimiothérapie y est alors moins efficace et les complications plus fréquentes.
La surveillance des patient se fera sur le plan clinique, radiologique et biologiques, recherchant au début les critères de réponse thérapeutiques et au cours d'évolution des stigmates de rechute.

XIII/ CONCLUSION :
Le MM est une affection qui se caractérise par son polymorphisme tant sur le plan clinique que biologique.
Les progrès réalisés dans les connaissances de la maladie ont permis une stratification thérapeutique en fonction des  différents facteurs pronostiques mis en évidence. Malgré un traitement de plus en plus efficace et qui a permis l'amélioration de la qualité de vie et l'augmentation de la médiane de survie le MM reste actuellement une maladie incurable.

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Plasmocytomes humains. Epidémiologie, étiologie, physiopathologie
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Myélome multiple. Traitements symptomatique et antitumoraux
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Myélome multiple à propos de 121 cas
Thèse de Médecine, N° 201, 1999, Casablanca